動脈粥樣硬化(huà)性心血管疾病（atherosclerotic cardiovascular disease，≤≤ASCVD）是(shì)以動脈粥樣硬化(huà)為(wèσ™εi)病理(lǐ)基礎的(de)一(yī)系列疾病的σ"(de)總稱，随著(zhe)中國(guó)社會(hu¥≠↓≤ì)經濟的(de)發展和(hé)人(rén)口®→∞老(lǎo)齡化(huà)的(de)進展，動脈粥樣硬化(huà)性↑∏心血管疾病負擔日(rì)益加重。

RLP-C在ASCVD風(fēng)險管理(l ‍ǐ)中的(de)應用(yòng)

RLP-C是(shì)指所有(yǒu)殘粒脂蛋白(bái)（remδ★'nant lipoprotein， RLP）顆粒中含有(yǒu)的(de)膽固醇，在空(kōng)腹狀态下(xiࣕβ↕)包括水(shuǐ)解後的(de)VLDL和(hé)IDL中的¥Ω(de)膽固醇，餐後狀态還(hái)包括乳糜微(wēi)粒殘粒膽固（chy±£±♠lomicronremnantcholesterol，CMRC）中的(​♥♥ de)膽固醇［77］。

1.RLP-C代謝(xiè)

CM和(hé)VLDL為(wèi)富含甘油三酯的(de)脂蛋白(bái)（tr∞≠↑ iglyceriderich lipoprotein，TRL）∏€¶，它們被毛細血管內(nèi)皮細胞表面的(de)脂蛋白(bái)脂肪酶（×σ♥←lipoprteinlipase，PL）水(shuǐ)解後失去(φ€qù) TG、磷脂 、載脂蛋白(bái)A（apoli★¶βεpoprotein A，ApoA）和(hé)載脂蛋白(bái)C，轉變® ε為(wèi)富含膽固醇、CE 和(hé)載脂蛋白( ♠™'bái)E的(de)小(xiǎo)顆粒，即 RLP［7​‌8］。RLP與其前體(tǐ)TRL相(xiàng)比， →緻動脈粥樣硬化(huà)作(zuò)用(yòn§‌£g)更強［79］。RLP 在體(tǐ)內(nèi)主要∏ →♥(yào)有(yǒu)兩種來(lái)源：（1）腸源性的(de)★±CMRC以ApoB48和(hé)ApoE為(wèi)主；（2）肝源性的≠™₹≥(de)VLDL殘粒主要(yào)為(wèi)ApoB100和(hé)ApoE✘φ［80］。RLP 作(zuò)為(wèi)代謝(xiè)産物®∏(wù)，主要(yào)以膽固醇和(héβα∞∞)膽固醇酯為(wèi)主的(de)緻病性核心和(hé¥γΩ)以磷脂和(hé)載脂蛋白(bái)為(wèi)主的(de)表面構成［∞∏♥≈81］。冠狀動脈粥樣硬化(huà)嚴重程度的(de)分(fēn)析中發β±¥現(xiàn)，RLP-C水(shuǐ)平與GS 積分(fēn)亦顯著相(xσ'  iàng)關，RLP-C水(shuǐ)平在 ASφ§✔CVD 風(fēng)險評估和(hé)治↓ 療靶标方面均具有(yǒu)重要(yào)價值。

2. RLP-C的(de)檢測方法

由于 RLP 很(hěn)難與其前體(tǐ) T←γRL 分(fēn)離(lí)，且 RLP 具有(yΩ₽↓ǒu)代謝(xiè)速度快(kuài)和(hé)血漿代謝(xiè)殘粒濃度低εγ₹(dī)的(de)特點，此外(wài)，在不"δ✘÷(bù)同代謝(xiè)時(shí)期 RLP 大(₩✘dà)小(xiǎo)和(hé)組成會(huì)存在不(bù)均一(yī)性，☆↕€♠因此定量測定 RLP 十分(fēn)困難。RLP-C為(wèi)目前♥®↑評估 RLP 水(shuǐ)平的(de)最佳标志(•↕  zhì)物(wù)，檢測血清RLP-C濃度的(de)方法主要(yào)有€®"(yǒu)超速離(lí)心法、瓊脂糖凝膠電(diàn)泳Ω≤∏法、聚丙烯酰胺凝膠電(diàn)泳法（polyacryla$>mide gel electrophoresis，PAGE）、免疫沉澱分(fēn)離(lí)法、均相(xiàng)法、公式計(jì)φ∑↔¶算(suàn)法等［77，81-82］。超速離(lí)心法精确度不(bù)理(lǐ)想λπ，變異性較大(dà)，且技(jì)術(shù)要(yào)求高(✔☆✘"gāo)，常規開(kāi)展較難。瓊脂糖凝膠電(diàn)泳法難以≤←對(duì)RLP-C進行(xíng)準确φ‌±σ的(de)定量檢測，且費(fèi)時(shí)費(fèi)力，不(bù) ≈↔适合應用(yòng)于臨床檢驗。免疫沉澱分≈>¥®(fēn)離(lí)法：有(yǒu)學者認為(wèi)雖然此法βφ可(kě)以測定分(fēn)離(lí)組分( εfēn)中的(de)膽固醇和(hé)三酰甘油含量，但(dàn)因為(←α±₩wèi)其實際測量的(de)隻是(shì)¥α♠富含 ApoE 的(de) CM 和(hé) VLDL 的(de)膽固醇含量， €缺乏RLP-C的(de)特異性。均相(xiàng)♦‌§酶法：表面活性劑 POE、POB 對(duì)RLP-C有(₹✔yǒu)較好(hǎo)的(de)選擇特異性，故此法簡便、快(© λδkuài)速，敏感性高(gāo)、穩定性好(hǎo)，并可(kě)适用(yò←≥αng)于全自(zì)動生(shēng)化(huà)分(fēn)析儀。估算(↓λsuàn)RLP-C法 ，即V（RLP-C∞¥λ）=V（TC）- V（HDL-C）-V（Lφ€βDL-C），V代表質量濃度。近(jìn)年(nián)來(§>®lái)該公式得(de)到(dào)較多(du∏β¶≠ō)應用(yòng)。有(yǒu)研究表明(míngβ∏ε≤)計(jì)算(suàn)法所得(de)結果與直接檢測≥≠"α結果有(yǒu)較好(hǎo)的(de)相(xi≥<àng)關性，而且Cox 回歸分(fēn)析顯示，估算(suàn)法λ ®結果比直接測定法更能(néng)體(tǐ)現(xiàn)CVD的(de€​π)殘留風(fēng)險。在對(duì)缺血性心髒病患者¥&​的(de)全因死亡率相(xiàng)關性分(fēn)析時(shí)發現(xiλγàn)，兩種檢測方法得(de)到(dào)的(de)RLP-C水(shuǐ)平與全因死亡率增加均相(xiàng)關，且估算(suàn∏♣)法結果的(de)全因死亡風(fēng)險比 ₽λ♠高(gāo)于直接檢測法。公式法計(jì)算(suàn)而得(de)的(•♦♦de)RLP-C參 考 值 範 圍 為(wèi) 空(kōng) 腹 水(s₹≥₩₩huǐ) 平 <0.8 mmol/L（300 ®★₩≥mg/L），非空(kōng)腹水(shuǐ)平& ★₩lt;0.9 mmol/L（350 mg/L）。 雖然不(bù)同方法☆∏測得(de)的(de)RLP-C值互不(bù)&♥相(xiàng)同，但(dàn)彼此存在相(xi÷Ω∞✘àng)關性。對(duì)RLP-C測定方法的‍∑(de)改進、比較以及标準化(huà)問(wèn)題需要(y ¥±×ào)進一(yī)步的(de)研究。

3. RLP-C與ASCVD的(de)關系

高(gāo)水(shuǐ)平RLP-C導緻粥樣硬化(huà)的(de)機(jī)制(zhΩ∑ì)與LDL-C相(xiàng)比可(kπ♣"ě)能(néng)存在差異，RLP 攜帶膽固醇不(bù)γ₹∑¶需氧化(huà)修飾，穿透動脈壁後可(kě)優先于LDL而©∑< 直接被巨噬細胞攝取吸收成為(wèi)泡沫細胞。由于RLP體(♦β♦¶tǐ)積更大(dà)，其攜帶膽固醇能(néng)力是(s≠≥γ hì) LDL 的(de) 40 倍，因此更易導緻粥 '★φ樣斑塊形成，同樣也(yě)會(huì)在血管 ♥內(nèi)皮表面和(hé)動脈粥樣硬化(huà)部位引起局部炎症，持續的δ≥↕•(de)炎症刺激導緻血管內(nèi)皮通(tōng)透性增加進一(yī)步加重♣★<動脈粥樣硬化(huà)［83］。流行(xíng)病學研究與'✔φ<遺傳學研究已确認 RLP 水(shuǐ)平與多(d•∑✔uō)種 CVD的(de)發生(shēn'φ♠g)、發展密切相(xiàng)關，且不(bù)依賴于其​×♠<他(tā)脂類，可(kě)獨立預測心血管不(bù)良事(sh¶♣ì)件(jiàn)［84］。RLP-C不(bù)僅與 CH σ✘D 風(fēng)險緊密相(xiàng)關，而且與CHD 危險¶φ♣§因素之一(yī)的(de)高(gāo)血壓密切相πσ(xiàng)關［85］。非糖尿病的(de)肥胖青少(shǎo)年(₽&nián)RLP-C水(shuǐ)平與頸動脈內(nèi)膜增厚程度相(x÷φiàng)關性高(gāo)于正常對(duì)照(↓↕×zhào)組，提示RLP-C在生(shēn &βg)命早期就(jiù)是(shì) CHD 的(de)危險因素。RLP-Cσ™£水(shuǐ)平升高(gāo)也(yě)是(shì)心肌梗死的(d•₩e)獨立預測指标，并且與 CVD 殘留風(fēnπ ✔×g)險顯著相(xiàng)關。經标準治療措施LDL-C水(shu&®ǐ)平達标、血壓和(hé)血糖控制(zhìδ♦)到(dào)正常水(shuǐ)平後，患者仍有(yǒu)心血管事  (shì)件(jiàn)發生(shēng)。77%的(de)冠狀動脈件(j©₩βiàn)殘留風(fēng)險不(bù)能(n• &éng)用(yòng)LDL降低(dī)解釋 。 因此RLP-γβ↓C水(shuǐ)平是(shì)CVD殘留風(fēng)險标志(zhì)物♣±(wù)之一(yī)，也(yě)是(shì)緻病危險因 πΩ±素［86］。

4.RLP-C在ASCVD風(fēng)險管理(lǐ)∏ 中的(de)應用(yòng)

目前尚無針對(duì)降低(dī)RLP-C管控ASCVD風(fēng)險的(de)大(dλ‌φà)型臨床研究，主要(yào)見(jiàn)于αα 臨床研究的(de)亞組或事(shì)後分(fēn)析。針對(du£₹¥ì)穩定性CHD患者強化(huà)降脂治療的(de)TNT研究的(δ↓∑Ωde)事(shì)後分(fēn)析顯示，在高(gāo)TG∑ ♣的(de)亞組中，阿托伐他(tā)汀80 mg/d 相(xiàn©>g)對(duì)于10 mg/d可(kě)降低(dī)血漿 RLP≠≥‌$-C水(shuǐ)平24%，同時(shí)可(kě)使主要(yào)心血管₹πε事(shì)件(jiàn)風(fēng)險降低(dī)31%。另外>•(wài)，貝特類藥物(wù)作(zuò)為(wγ∏èi)過氧化(huà)物(wù)酶體(tǐ)增殖物(wù)激活受體(σ≥tǐ)α（peroxisome proliferators-♥δactivated receptorsα，PPA✔∞R-α）的(de)激動劑可(kě)增加LPL、ApoA1和↓∞φ(hé)其他(tā)相(xiàng)關脂質基'>σ±因的(de)表達，總體(tǐ)上(shàng)可(kěπ•₹→)降低(dī)血漿TG水(shuǐ)平30%~50%，荟✘Ω萃分(fēn)析顯示貝特類藥物(wù)在高(gāo)TG亞組人(✔φ​rén)群中顯著降低(dī)了(le)CVD風(fēng)險。Pemafibr$∞ate是(shì)選擇性PPAR‑α調節劑，目前正在進行(xín≤ €g)Ⅲ期臨床研究，将入選近(jìn)10 ≠€©00 例2型糖尿病合并 TG 輕中度升高(gāo∞★γ)低(dī)HDL‑C人(rén)群、RLP-C水(shuγ'←§ǐ)平在1.4 mmol/L 以上(shàng)，1/3 的(de)一(♥↕yī)級預防人(rén)群和(hé)2/3 的(de)二級預防人(rénλα)群，在中高(gāo)強度的(de)他(tā)汀治療基礎上(s≥εhàng)或已達到(dào)相(xiàng)應的(de)L♦ΩDL‑C目标水(shuǐ)平，随機(jī)給予Pemafibra®♣™te或安慰劑對(duì)照(zhào)，總↓ "÷治療期5年(nián)，期待能(néng)為∏  (wèi)Pemafibrate在CVD高(gāo)危人(rén)群σ₹≥中降低(dī)TG或RLP-C水(shuǐ)平進一(yī)步降φ↑λ低(dī)心血管殘留風(fēng)險提供證據［87］。

REDUCE-IT（Reduction of Cardiovascu'βδ←lar Events with Icosa♣↑pent Ethyl‑Intervent™€≈λion Trial）研 究納入确診ASCVD或糖尿病高(gāo)風(f€♦♥ēng)險患者，在他(tā)汀治療基礎上(shàng"£)加用(yòng)魚油（eicosapentaenoicacid>♦，EPA）使血漿TG水(shuǐ)平下(xià)降¥‌20%，主要(yào)心血管事(shì)‌♥δ₹件(jiàn)降低(dī)25%，事(shì)後分(fēn)析顯示，E♣​'PA降低(dī)血漿RLP‑C水(shuǐ)平0.5 m​ mol/L，且與TG水(shuǐ)平無關。"♥×λREDUCE‑IT研究的(de)TG和(hé)RLP-C水(shuǐ)平是(Ω<¥shì)空(kōng)腹狀态下(xià)，但>​(dàn)實際上(shàng)餐後TG 和(hé)RLP-C水(s↔÷huǐ)平對(duì)CVD風(fēng)險 π<可(kě)能(néng)更大(dà)。STRENG≠&"TH研究提前終止，該研究采用(yòng)EPA和(hé)DHA的(de)混合物$¥™(wù)，針對(duì)高(gāo) TG 和(hé)低(dī)HD-C的(d ¥e)心血管高(gāo)危患者，在他(tā)汀治療基礎上(shàng)并未觀©∑×察到(dào)魚油制(zhì)劑的(de)進一(yī)步臨床獲益。目前，魚油制 ≠÷(zhì)劑在ASCVD殘留風(fēng)險防控方面尚存在争議(yεβ←ì)。

近(jìn)年(nián)遺傳學證據和(hé)分(fēn)子(zǐ)生(s>α✔‌hēng)物(wù)學技(jì)術(shù)相(xiàng)結合促進了(le✘£)調脂靶向藥物(wù)的(de)研發。胰¶"♥×高(gāo)血糖素樣肽-1（glucagon-like peptide-1，GLP-1）受體<πγΩ(tǐ)激動劑利拉魯肽在臨床研究顯示可(kě)以顯著降低(dī)©&血漿RLP-C水(shuǐ)平，且在糖尿病合并 AS ☆βCVD 高(gāo)危人(rén)群中顯著降低(®₽dī)主要(yào)心血管事(shì)件(ji& •àn)。ApoC-Ⅲ作(zuò)為(wèi)TRL∏£×s代謝(xiè)的(de)多(duō)效性調節因子(β™σzǐ)，可(kě)以通(tōng)過 LPL依賴性和(hé)LPL非依賴性通™&™(tōng)路(lù)降低(dī)TRL↔λ‌的(de)水(shuǐ)平。針對(duì)ApoC-Ⅲ的(deα±€∏)反義寡核苷酸（anti-sense oligonucleotides，A∑‍‌εSO）藥物(wù) Volanesorsen 是(shì)第二代的(∞•​​de)抑制(zhì) ApoC-Ⅲ的(de) ASO 藥物(w←→££ù)，降低(dī)TG水(shuǐ)平71%、升高(gāo)HDL-C水(sh'‌uǐ)平46%，并具有(yǒu)劑依賴性。目前在高(gāo)TG人(rén)群δ♦ 中進行(xíng)的(de) COMPASS（Cardiovascular ±✔§Outcomes for People ÷≠¶φUsing Anti-coagulation Strateg★‍ies）研究以及在家(jiā)族性乳糜血綜合征的(de)Aε¶'&PPROACH的(de)Ⅲ期臨床研究，證實了(le)Volanes÷€×​orsen抑制(zhì)ApoC-Ⅲ降低(dī)TG的(d♠•≤e)療效且安全性良好(hǎo)，目前Volanesoσ​™rsen 被美(měi)國(guó)食品藥品監督管 β理(lǐ)局（Foodand Drug Admini÷≤stration，FDA）批準作(zuò)為(wèi)治療家(jiā)族¶πΩ>性乳糜血症的(de)孤兒(ér)藥。血管生(shēng)成素樣蛋☆  白(bái)3（angiopoietin-‑like prote≥αε£in3，ANGPTL3）是(shì)內(nèi)源性的(de)LPL抑制(z♥€ hì)劑Evinacumab（REGN1500 Regenero<€n Pharmaceuticals，America）、人(rén)♠£↕源性的(de)ANGPTL3的(de)單克，隆抗體(tǐ)可(♣≤→kě)以降低(dī)空(kōng)腹 TG α★∑☆水(shuǐ)平70%、LDL‑C水(shuǐ)平23∏↑%。這(zhè)些(xiē)新型的(de)靶向₽×¥₩調整 T代謝(xiè)的(de)藥物(wù)，在未來(lái) ∏ RLP‑C水(shuǐ)平降低(dī)和(≤₩♥↓hé)ASCVD殘留風(fēng)險的(de)防控中均具有(y↔®&ǒu)良好(hǎo)的(de)前景，但(↔↕dàn)需經進一(yī)步的(de)大(dà)型₽₩φ随機(jī)對(duì)照(zhào)臨床研究證實。₹•✘日(rì)本動脈粥樣硬化(huà)學會(huì)&‌♥（Japan Atheroscleros☆₽>★is Society，JAS）在CVD預防風(∏‍σfēng)險管理(lǐ)指南(nán)中将RLP‑C、sdLDL和(h≥¶γ€é)Lp（a）并列為(wèi)CVD常規的(de)實驗室篩查項目［88•♠'λ］。美(měi)國(guó)膽固醇教育計(jì)劃（National∏₩¥≈ Cholesterol Education Program，NCE∞ P）成人(rén)治療組第3次報(bào)告中突出了(le)RLP ®-C 在評估 CVD 風(fēng)險中的(de)作(zuò)用(ε<™yòng)，RLP-C具有(yǒu)高(gāo)度緻動脈粥樣硬化(huà<∞)特性［89］。大(dà)量的(de)流行(xíng)病學和(&¶★αhé)遺傳學研究已經證實了(le) RLP-C 水(<♣shuǐ)平升高(gāo)在 ASCVD 發展中的(de)作(zuò)用(yò≥÷ng)［90］。以上(shàng)證據表明(míng)，檢測&Ω®‍ RLP-C 水(shuǐ)平可(kě)為(wèi) ASC÷☆VD 患者的(de)血脂管理(lǐ)和(hé)風(fēng)險控¶✘§制(zhì)提供幫助。

共識：RLP-C具有(yǒu)獨特的(de)更強的(de)緻動脈粥樣硬化(&∑huà)作(zuò)用(yòng)，目前證據支持 Rσ× LP-C 是(shì) ASCVD 獨立緻病™​♠性危險因素，亦是(shì)他(tā)汀治療後​ 或LDL-C降低(dī)之後的(de)重要(♦γ<$yào)殘留風(fēng)險因素，尤其在糖代謝(xiè≥ )異常人(rén)群。

文(wén)獻名稱：《非傳統血脂指标與動脈粥樣硬化(hu α‌×à)性心血管疾病風(fēng)險管理(lǐ)中國♠≈↓(guó)專家(jiā)共識》

文(wén)獻作(zuò)者：中國(guó)中西(xī)醫(yī)結合學會(huì)檢驗醫(yī)學專業(yè)委員(yuán€↔↕)會(huì)

通(tōng)信作(zuò)者：袁慧，首都(dōu)醫(yī)科(kē)大(d♣↕‌à)學附屬北(běi)京安貞醫(yī)院檢驗科(kē)，北(běi$↕  )京，100029，Email： 18911662931@189.cn

原文(wén)鏈接：非傳統血脂指标與動脈粥樣硬化(huà)性心血管±♣≠疾病風(fēng)險管理(lǐ)中國(guó)專家(jiā)共識 (wanf€α÷♠angdata.com.cn)