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心血管疾病是(shì)導緻人(rén)類死亡和(hé)健康壽↑α×★命縮短(duǎn)的(de)主要(yào)原因之 ∑÷一(yī)。急性冠狀動脈綜合征(acute coron×≈™ary syndrome，ACS)[1]是(shì)指冠狀動脈內δφ(nèi)不(bù)穩定的(de)粥樣硬化(huà)斑塊破裂或糜爛繼發新鮮©≈血栓形成所導緻的(de)心髒急性缺血綜合征，涵蓋了(le)↔♦ ST 段擡高(gāo)型心肌梗死(ST-segment ele'©→vation myocardial infarction，STEMI)、 非S₽★T段擡高(gāo)型心肌梗死(non-ST≠'λπ-segment elevation myocardial infar≥±↔ction，NSTEMI) 和(hé)不$ε ↓(bù)穩定性心絞痛(unstable angina，UA)，是(shì✔™ )最重要(yào)的(de)心血管急症之一(yī) &，其中 NSTEMI 與 UA 合稱非 ST 段擡高(gāo)型£λ↑急性冠脈綜合征(NSTE-ACS)。ACS 常以胸痛 ∑起病，在數(shù)小(xiǎo)時(shí)或δ'數(shù)天內(nèi)緻死，是(shì)一(yī★♣δ)種嚴重威脅人(rén)類健康的(de)↔​$✔多(duō)因素疾病。早期診斷對(duì)于及時(shí)緩解心肌損傷、指導最α≥佳藥物(wù)治療及血運重建方面具有(yǒu)重要(yào)意義，早期↔​σε幹預也(yě)有(yǒu)助于減少(shǎo) δ嚴重并發症(如(rú)猝死、再次梗死以及心衰)的(de)發生(shēng♣δγ)。

心髒生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)在 ACS 的(de)診ε®≥ 斷、治療和(hé)預後評估中起著(zhe)非常重 $¥要(yào)的(de)作(zuò)用(yòng)。B ≠σ型腦(nǎo)鈉肽(brain natriuretic pe∞±αptide，BNP)、D- 二 聚體(tǐ)(D-Dimer☆‌§")、 心 肌 肌 鈣 蛋 白(bái)(cardiac tropo♣↔nin，cTn)、肌酸激酶同工(gōng)酶(creatine kinase-≤δ★"MB，CK- MB)、肌紅(hóng)蛋白(bái)(&∑→Myo)則是(shì)目前較為(wèi)常見(≤₽jiàn)的(de)主要(yào)檢測指标。然而，随著(zhe)研究的(γ♠de)不(bù)斷深入，現(xiàn)有(yǒu)₽$>&檢測項目的(de)不(bù)足之處也(yě)日(rì)益凸顯: 首先，傳統的(÷♥≠≤de)心肌損傷标志(zhì)物(wù) ∞€±cTn 是(shì)心肌組織損傷時(shí)可(kě)在血液中檢測到(dà∏δ¶o)的(de)标志(zhì)物(wù)，✔'£曾被譽為(wèi)判斷心肌損傷的(de)“金(jīn)标準”。但(dàn)應激✘€♠性心肌病、病毒性心肌炎、膿毒症心肌損害等各種原因引起的(de)心肌受損，cTn↔♠ 均有(yǒu)不(bù)同程度升高(gāo)，其靈敏度和(h÷δ♠é)特異度有(yǒu)待進一(yī)步提高→≥>∏(gāo); 其次，CK-MB是(shì)一(yī)種與急性心肌 ♥♠梗死(acute myocardial infarction，AM•§I) 密切相(xiàng)關的(de)酶類，但(dàn)其在嚴重感±♥↑&染等情況，也(yě)可(kě)非特異性升高(gāo)，并且對(↑≥∑duì)心肌微(wēi)小(xiǎo)損傷不(bù)敏感，在早期預測中←εΩ₩的(de)效能(néng)具有(yǒu)一(yī)定局限性 ;再次↔​₩，Myo 是(shì)一(yī)種低(d≈β÷ ī)相(xiàng)對(duì)分(fēn)子(zǐ)質量的(de)細胞質血 π'紅(hóng)蛋白(bái)，對(duì)心髒壞死的(de)↕¶特異性較 cTn 低(dī)，在骨骼肌疾病或慢(màn)性♠≥腎髒疾病等非心髒疾病 [2-3] 中，其表達也(yě♦≠λε)可(kě)能(néng)上(shàng)調; 除此之外(wài)，傳統心™≥>肺功能(néng)五項(纖維蛋白(bái)降解物(wù) D✔‌Ω- 二 聚體(tǐ)的(de)定量檢測、cTn 檢測、BNP、☆∞¥Myo 以及 CK-MB 檢測) 對(duì)于心源性猝死的(de‍δ)風(fēng)險預測效果不(bù)理(lǐ)想，臨床亟需補充新型的¥©↕(de)生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)以提高(gāo)診↕§♣斷能(néng)力。炎症在誘導和(hé)促進動脈粥樣硬化£α(huà)的(de)發生(shēng)中發揮著(zhe)關鍵作(zuò)用(πλΩyòng)，其可(kě)能(néng)通(tōn∞↓g)過誘導斑塊失穩定而導緻 ACS 疾病的(de)發生(shēng) [4-7∑& ₩]。綜上(shàng)，對(duì) ACS δββ新型分(fēn)子(zǐ)标志(zhì)物≥€±(wù)的(de)研究已成為(wèi)臨床學家(jiā)和(héφ₹☆)科(kē)技(jì)工(gōng)作(zuò)者的(de)研究熱(rè) ε♥♥點。

生(shēng)長(cháng)分(fēn)化(huà)因子(zǐ)-15'÷¶[8](growth differentiation factor ™★ 15，GDF-15)是(shì)轉化(huà)生(♣$shēng)長(cháng)因子(zǐ) -β(transform↑↓ing growth factor-β，TGF-β)的(de≠¥)細胞因子(zǐ)超家(jiā)族成員(yuánוγ")，是(shì)一(yī)種能(néng)夠反映心血管功能(néng)和(hé  )疾病的(de)獨立炎症生(shēng)化(huà)标志δ£↑(zhì)物(wù)，與 ACS 的(de)發生(δ§'‌shēng)、發展密切相(xiàng)關。2017 年(nián)《≥±Circ: Cardiovascular Interventio≤∏ns》[9] 報(bào)道(dào)，GD♠"≥F-15 在 ACS 的(de)風(fēng&♦♠)險預測中的(de)價值甚至超過了(le) cTnIπ↕，能(néng)穩定地(dì)展示出 cTn‌∞‌↔I 水(shuǐ)平以外(wài)附加的(de)預後價γ✘₩>值。同年(nián)，心血管疾病領域權威雜(zá)志(zhì☆δ™) JAHA 的(de)一(yī)篇研究文(wén)章(zhāng) [δ©δ10] 指出，ACS發生(shēng)後 1 月(yuè)    GDF-15 水(shuǐ)平與雙重抗血小(xiσπσ≈ǎo)闆治療期間(jiān)出血的(de↑™)風(fēng)險相(xiàng)關，認為φ ₹β(wèi) GDF-15 水(shuǐ)平≈→φ可(kě)為(wèi) ACS 後患者長(σ≈cháng)期抗血栓治療提供決策支持。2019 年(nián)，心血管←£領域另一(yī)權威雜(zá)志(zhì)《Intern€'±™ational Journal of Cardiology》[11] 指©∏≥≤出，在 AMI 患者中，GDF-15 對(duì)于 2 年↑"(nián)死亡的(de)敏感性優于 hs-cTnT，對(duì)疑似 AM∞α<I患者的(de)全因死亡預測具有(yǒu)較高(gāo)γ←₽¶的(de)準确性。

目前，在我國(guó)尚無 GDF-15>× 在 ACS 中急診應用(yòng)的(de)相(xià ₽γng)關共識。為(wèi)此，我們組織多(duō)學科(kē)臨床專家('∞πjiā)，參考國(guó)內(nèi)外(wài)最新發表的(de)相(xià♣®ng)關共識、指南(nán)以及多(duō)項研究成←δ←§果，以臨床問(wèn)題和(hé)需求為(wèi)導向，凝練¥&ε←出針對(duì) GDF-15 急診應用(yòng)的(d♥•e)系列問(wèn)題，并通(tōng)過德爾菲(Delphi)法投票(pi∞©©φào)，推動推薦意見(jiàn)共識制(z$"hì)定完成，以期臨床合理(lǐ)使用(yòng¶ ×) GDF-15 檢測，為(wèi) ACS 診治提供幫助。本共識注冊編号≠'¥": IPGRP-2022CN363。

1 制(zhì)定過程與推薦依據

本共識是(shì)由來(lái)自(zì)全國(guó)急診醫(yī)學、≤$ ↑重症醫(yī)學、心血管等相(xiàng)關₩®£領域的(de)專家(jiā)所組成的(de)多(duō)學科(kē)團隊共≤Ω同討(tǎo)論制(zhì)定，應用(yδ₩×òng)分(fēn)級系統确定推薦級别，根據對(duì)共識>γ®∑推薦意見(jiàn)的(de)證據級别、獲益、風(fēng)險、負擔和(hé&♠→®)費(fèi)用(yòng)的(de)綜合判斷，分(fēn)為(w↔§èi)強推薦與弱推薦(表 1)。

采用(yòng)德爾菲投票(piào)方法，通(tōng)過∏•απ函審、線上(shàng)及現(xiàn)場(chǎng¥‍¥☆)討(tǎo)論會(huì)的(de)方式反複討(tǎo)←↔π論、修改，充分(fēn)采納專家(jiā)意★λ ↓見(jiàn)，于 2022 年(nián) 7 月(yuè)由各方¥×達成共識，完成第 3 輪討(tǎo)論，8 月(yuè)份 >定稿。專家(jiā)成員(yuán)對(duì)推薦意見(jiàn)逐一(×♥★πyī)表決并提出意見(jiàn)，在最終輪投票(p™↔♠δiào)進行(xíng)表決時(shí)達成一(y✘≥£ī)緻，形成共識。

2 什(shén)麽是(shì) GDF-15 ?

20 世紀 90 年(nián)代末，不(bù)同研究團隊發現(xiàn)β ε$并鑒定了(le)一(yī)個(gè)來(láiφ¥¥✔)自(zì) TGF-β 超家(jiā)族的(de)新成員( ≈yuán)，該成員(yuán)在人(rén)類←α胎盤及前列腺中高(gāo)度表達，能(néng)夠調節被脂多(duō)糖激‍π 活的(de)巨噬細胞，抑制(zhì)腫瘤壞死因子(zǐ)的(de)産生(s₹•±hēng)，對(duì)細胞、組織的(de)生(shēng)長(chán≠φg)發育及炎症的(de)發生(shēng)發展等有(§≠yǒu)著(zhe)重要(yào)作(zuò)用(yòng)，是(α♥±shì)一(yī)種重要(yào)的(de)轉化(huà)π₽→<因子(zǐ)。根據組織來(lái)源及功能≤ε‌∑(néng)不(bù)同，不(bù)同實驗室分(fē★&☆✔n)别将其命名為(wèi)胎盤轉化(huà)生(shēng)長(chán₽∞​₹g)因子(zǐ)-β(placental transforming•¥β¥ growth factor-β，PTGF-β)、胎盤骨形态發生(shēng✘©λ<)蛋白(bái)(placental bone morpσ¥®hogenetic protein，PLAB)、前列腺衍生(shēn$•g)因子(zǐ)(prostate- derive₹ ≠γd factor，PDF)及巨噬細胞抑制(zhì)因子(zǐ)-1(m‌<♣≤acrophage inhibitory cytokinπΩβ♥e-1，MIC-1)[12-15]。随後，Bo$↔ ★̈ttner 等 [8] 經人(rén)類胎盤 cDNA 文(wén)庫比≈>÷對(duì)後，證實這(zhè) 4 種基因序列相(xiàng ♣ ₽)同，将其統一(yī)命名為(wèi) GDF-15。研究表明(míng® →¶) [16]，人(rén)類 GDF-15 'φ≤基因位于 19p12-13.1，其編碼的<≠₩δ(de)前體(tǐ)蛋白(bái)含 308✔←γ 個(gè)氨基酸，經酶切後成為(wèi) 112 個(g★ γè)氨基酸的(de)成熟蛋白(bái)，通(tōng)過¥α∞ 二硫鍵連接成具有(yǒu)生(shēng)物(wù)"←γ∞活性的(de)同源二聚體(tǐ)，相(xiàng)對(duì)分('•fēn)子(zǐ)質量為(wèi) 25 ∑π&000。其命名的(de)多(duō)樣性反映了(le)該蛋白(bái)的(de☆™)多(duō)效性，對(duì)細胞、組織的(de)生(sπ'hēng)長(cháng)發育及炎症的(de)發生(¥₹₽↕shēng)發展等有(yǒu)著(zhe)重要(yào)作(zuò)用(y™♥λ£òng)。

生(shēng)理(lǐ)狀态下(xià)，GDF-15&∏π↔mRNA 僅在人(rén)胎盤末端絨毛細胞和(hé)前列腺上₩<€(shàng)皮細胞中高(gāo)表達，在膀胱、胰髒、腎±∏±∏和(hé)肺等其他(tā)組織中低(dī)≥✘βΩ表達，在心肌組織表達量微(wēi)乎其微(wēi) [ ≥17]。炎症、急性組織損傷和(hé)氧化(huà☆₹λ)應激等病理(lǐ)條件(jiàn)可(kě)誘導其表達∞£★≥。其中在氧化(huà)應激條件(jiàn)下(xià)，巨噬細胞被​≤☆激活，促炎細胞因子(zǐ)如(rú)腫瘤壞死因子(zǐ)、白(bái♠α)介素 6 誘導 GDF-15mRNA 大(dà‌∞)量表達 [18]，使得(de) GDF-15 水(shuǐ)平在相(xiφ•α♠àng)應狀态下(xià)顯著增高(gāo)。

在病理(lǐ)條件(jiàn)下(xià)，GDF-15§$® 在心肌細胞中大(dà)量表達，在心肌細胞結構和(hé)凋≥♦ε亡過程中發揮調節作(zuò)用(yòng) [19]。細胞實驗 [20] ≥>顯示培養的(de)鼠心肌細胞在缺血或者缺血 - 再灌注損​£傷下(xià)以及在受到(dào)機(jī)械拉伸刺激後均高(gāo)表£ 達 GDF-15。對(duì)其涉及的(de)具體(tǐ)信号♠¶轉導通(tōng)路(lù)的(de)初步研究 [21★←λ] 發現(xiàn)，缺血-再灌注損傷後細胞內(nèi)誘導生(shēn‍®®g)成一(yī)氧化(huà)氮(NO) 合醇，進而導緻了(₩ש≠le) NO 和(hé)過氧化(huà)亞硝酸鹽的(de)形成，這(zhè)¥>δ≤些(xiē)物(wù)質可(kě)以誘導 GDF-15 的∏π★(de)表達。與上(shàng)述體(tǐ)外(wài)研究結果一(yī &)緻，冠狀動脈結紮小(xiǎo)鼠缺血風(fēng)險區(qū)的(de)♣©¶心肌細胞 GDF-15 表達上(shàng)調 [22]。

3 GDF-15 對(duì)于早期診斷 ACS 有("π ☆yǒu)什(shén)麽價值?

研究表明(míng) AMI 患者血清 GDF-15 濃度增高(gā♥¥o)。Wollert 等 [23] 研究‍→♠★了(le) 2081 例非 ST 段擡高(gāo)型心肌& <♥梗死患者，結果表明(míng)約 2/3 的(de)患者 GDF-15 水(<☆®shuǐ)平高(gāo)于 1 200 ng/L(健康老(lǎo)×¥♠年(nián)人(rén)的(de)正常上(shàng)限 [24])，♠‌ 其中 1/3 患者 GDF-15 水(shuǐ)平>  ♣‍1 800 ng/L。Stiermaier 等 [25] 研究了(le)ε£☆ 22 例 ST 段擡高(gāo)型急性心肌梗死患者，÷∞ §結果發現(xiàn)患者發生(shēng)心肌梗死後，&® GDF-15 的(de)濃度迅速升高(gāo)， <在 90 min 達到(dào)峰值，并在發病後以高(gāo)濃度持&®>續長(cháng)達 52 h。幸紅(hóng)軍等 [26] 研究↑↔✘‍了(le) 60 例急性心肌梗死患者，研究結果顯示，在急性心肌梗死患者中δ¶，血清 GDF-15 表達明(míng)顯升高(gāo↔♦γδ)，與心肌梗死 3 項指标(cTnI、肌紅(®λוhóng)蛋白(bái) Myo、CK-MB)呈正相(xiàng)關，并且是<‌(shì)急性心肌梗死發病的(de)獨立危險因素。在SCHAU☆∞‌≥B 等 [27] 的(de)研究中也(yě)獲得(de)了(le) α一(yī)緻的(de)結果。這(zhè)表明(mí↓♠€®ng)GDF-15 可(kě)以作(zuò)為(wèi) AMIγ£∞& 的(de)檢查指标，為(wèi)臨床早期診斷提供更多(d→↑uō)信息，提高(gāo)診斷的(de)準确率。

4 GDF-15 檢測對(duì)于 AC≥β÷S 的(de)風(fēng)險分(fēn)層及治療是(shì)否有(yǒu)指導意義?

ACS 患者風(fēng)險評估是(shì)一(yī)個(gè)連續的( Ωφde)過程，需根據臨床情況動态考量。GDF-1λ<≠5 已被确定為(wèi)急性冠脈綜合征風(fēng)¶×險分(fēn)層過程中有(yǒu)前途的(de)生(®×↔shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)，有(yǒu)助于判斷≥↔♠預後，輔助指導醫(yī)師(shī)采取合理(lǐ)的(de)治療€β↔策略。

GDF-15 水(shuǐ)平可(kě)以反映心血管功能(néng)從(" cóng)而提示 ACS 的(de)發生(shēng)。研究₽♥✘• [28] 發現(xiàn)，GDF-15 濃度±λ與心髒射血分(fēn)數(shù)負相(xiàngγ✘ )關，與Gensini 評分(fēn)正相(xiàng)關，與植入支架個(gè<♣✔)數(shù)正相(xiàng)關，與住院天數↕‍(shù)正相(xiàng)關。此外(wài)，Ω→植入支架數(shù)越多(duō)，GDF1↔§5 的(de)濃度越高(gāo)。這(zhè)☆←¶™從(cóng)側面反映 GDF-15 在一(yī)定程度上(s≤¥®hàng)能(néng)體(tǐ)現(xiàn)心髒的(de)病變程度，能 ★±(néng)夠早期排除低(dī)危患者、識别高(gāo)危¥λ •患者，盡早采取相(xiàng)應措施。Bo"§naca 等 [29] 開(kāi)展了(le)一(yī)項普伐他(t$∏©₹ā)汀/阿托伐他(tā)汀療效評估及抗炎治療 π研究(PROVE IT-TIMI 22)。試驗招募了(le) 3 501 名病π≈÷情穩定的(de) ACS 患者，分(fēn)别接受中度或強π¶π化(huà)他(tā)汀類藥物(wù)治療。研究者們對(duì)‍₽™₽其進行(xíng)了(le)随訪，平均随訪時(shí)間(jiān♣♦Ω↔)為(wèi) 24 個(gè)月(yuè)。根據 GDF-¥Ω15 臨界點(< 1 200 ng/L、 βλ≠1 200~1 800 ng/L 和(h÷φé) > 1 800 ng/L)進行(xíng)分(fēn)組分(f€βσ​ēn)析，結果顯示 GDF-15 水(sh≈πuǐ)平與病死率或心肌梗死(3 個(gè)截點累計(jì×↕↕ )發生(shēng)率分(fēn)别為(wèi♠$) 5.7%、8.1%和(hé) 15.1%¶←‌±)顯示出強烈的(de)分(fēn)級關系，GDF-15 升高(<§♠gāo)的(de)患者在 ACS 後 2 年(‌≤Ω∞nián)內(nèi)死亡或心肌梗死的(de)風∏∑(fēng)險更高(gāo)。這(zhè)與一(y≥×​ī)項針對(duì) 950 名 NSTE-ACS 患者的>∞‌(de)小(xiǎo)型研究 [30] 結果相(xiàng)似。該研究¶γ表明(míng)，在病情穩定後 6 周、3 β₽₩α個(gè)月(yuè)、6 個(gè)月(yuè)測量的(de) ¥✔GDF-15 濃度與長(cháng)期随訪期間(¶•φ↔jiān)內(nèi)死亡或缺血事(shì)件(jiàn)的(de)發生(sh£γēng)風(fēng)險相(xiàng)關。這(zhè)表明(míng)→¶ GDF-15 有(yǒu)望成為(wè&₩÷φi)評估病情穩定的(de) ACS 患者複發λ∑₩¶風(fēng)險的(de)重要(yào)新型生(shēng)物(wù)标ε✘☆>志(zhì)物(wù)。

血清 GDF-15 水(shuǐ)平還(hái)可(kě)以為(w$‌èi) ACS 的(de)治療提供參考依據。一(yī)✘€項針對(duì)不(bù)穩定冠狀動脈疾病中侵入性治療與非侵入性治療±★Ω'比較的(de)研究 [31] 發現(xiàn)，侵入性治療組患±↕ 者的(de) GDF-15 水(shuǐ)平輕度下(xià)降，這(zβ ¶hè)表明(míng) GDF-15 可(kě)在一(yī)定程↕σ¶‍度上(shàng)反映侵入性治療的(de)有(yǒu)效性λ©♠♣。Wollert 等 [23] 研究了(le) 2 079 例 NS↑ ∏TE-ACS 患者，随訪時(shí)間(jiān)為(wèi•£↓)兩年(nián)，結果發現(xiàn) GDF-15 ≥ ‍₽1 200 ng/L 的(de)患者早期行(xíng↔​)介入治療能(néng)獲得(de)最大(dà)效益，而在 GDF♣¶α→-15 低(dī)于 1 200 ng/L 時(shí)行(•÷xíng)介入治療并不(bù)能(néng)獲益，應®δ™考慮行(xíng)無創治療策略，但(dàn)由于缺乏充足的(deε">)循證醫(yī)學證據支持，目前此檢測數(sh€'π♠ù)據僅供臨床醫(yī)生(shēng)參考。

Hagstrom 等 [32] 在血小(xiǎo)闆抑制(zhìγ♠‍)和(hé)患者預後研究(PLATO) 中，±&&對(duì) 16 876 名随機(jī)接受替格瑞洛或氯吡格&α≤€雷治療的(de) ACS 患者的(de) GDF-15 基線水(shuǐ)平δ∞λ♣進行(xíng)了(le)檢測。結果發現(xiàn)在 ACS 患∑§↑'者中，高(gāo)水(shuǐ)平 GDF-15 提示非冠狀動脈旁✘¥δ路(lù)移植術(shù)後相(xiàng)關大(dà≥±≤")出血風(fēng)險增加、複發性自(zì)發性心肌梗死和$™←(hé)卒中風(fēng)險增加，這(zh>€↕↔è)表明(míng) GDF-15 水(shuǐ)平可>₩(kě)為(wèi) ACS 患者長(cháng)期抗血Ω♦₹小(xiǎo)闆治療提供信息。但(dàn)治×λ₹療策略的(de)制(zhì)定都(dōu)應 →該建立在臨床對(duì)潛在病因的(de)分(fēn)析，詳盡的(de★±λ​)病史采集、體(tǐ)格檢查和(hé)影(yǐng)像學檢查及實驗室檢查的(dσ©↓e)基礎上(shàng)，GDF-15 起到(dào)輔助決策的(d$₩e)作(zuò)用(yòng)。

5 GDF-15 是(shì)否有(yǒu)助于$£♣預測ACS 患者不(bù)良心血管事(shì)件(jiàn)的(de)發生(shē§☆♦ng)?

ACS 常常會(huì)合并嚴重并發症，早期幹預有(yǒu)≠✘→₽助于減少(shǎo)嚴重并發症(如(rú)猝死、再次心肌梗死ε♣±λ以及心力衰竭)的(de)發生(shēng)。血清 GDFσδ€↑-15 水(shuǐ)平可(kě)預測 >λACS 的(de)不(bù)良結局，高(gāo★φ↔)水(shuǐ)平 GDF-15 提示複發性自(zì)發性心×‍肌梗死和(hé)卒中風(fēng)險增加 [32-33]。Kim等 [34σ♠] 研究發現(xiàn)血清 GDF-15ε™α 水(shuǐ)平升高(gāo)與發病 24 h 內(nèi)心髒猝死 ‍ ≥風(fēng)險增加有(yǒu)關。李平珍等 [35] 研究發現(xiàn)×☆老(lǎo)年(nián)不(bù)穩定性心★π©絞痛患者血清 GDF-15 水(shuǐ)平升高(gāo)是(shì<♥λ)不(bù)良心血管事(shì)件(jiàn)的(de)危險因素。在₩$穩定性心絞痛中，GDF-15 同樣是(shì)冠心病病死率的(de≈←&)獨立預測标志(zhì)物(wù) [36]。Wollert 的(d∞≤e)研究 [23] 表明(míng)，在缺血 / 再£∞✔灌注後，心肌細胞釋放(fàng) GDF-15 ★↓'入血。血清 GDF-15 水(shuǐ)平是(shì)λ♠預測 NSTEMI 患者 1 年(nián)病死率的(de ≈∏λ)指标，高(gāo)濃度的(de) GDF-15 水δ‌★←(shuǐ)平預示著(zhe)死亡和(hé)複發性心肌梗死風(fē€&ng)險更高(gāo)。與 Wollert 研究結果相(xiàng)∑♥←₩類似，Eggers 等 [30] 發現(xiàn)在 NSTE-ACαλS 患者病情達到(dào)臨床穩定後 6 個(gè)月(yuè©☆&♦)，血清 GDF-15 水(shuǐ)平與緻死率以及複合原因導緻的(de)<✘π死亡、複發心肌梗死等都(dōu)明(míng)顯ε•£相(xiàng)關。

與此同時(shí)，血清 GDF-15 水‍∑£(shuǐ)平增高(gāo)與舒張末內(nèi)徑的(de)增£→δ加和(hé)左室射血分(fēn)數(shù)的(de)減少(shǎo)明'♦&(míng)顯相(xiàng)關 [37]，并且與心力衰竭患者年(ni ÷Ωσán)齡、NYHA 心功能(néng)分(fēn)β>♦±級、腎功能(néng)損害程度、尿酸水(shuǐ ππ)平(可(kě)識别心衰患者的(de)代謝(xi↔∑± è)異常)[38-39] 呈現(xiàn)很(h×∞ěn)好(hǎo)的(de)獨立相(xiàng)關性。'‍Raoul 等 [40] 研究發現(xiàn)，血清 GDF-15 水(shuπ±δ∑ǐ)平與顯示收縮功能(néng)的(de)多(duō)個(gè)超聲φλβ心動圖标志(zhì)有(yǒu)關并且與 6 min 行(xí£§±ng)走試驗以及 SF-36 物(wù)理(lǐ)評分(fēn)獨立相(x♣&™iàng)關。對(duì)于左心室射血分(fēn)數×₹(shù) (left ventricular ejectio•₽​✘n fraction，LVEF) 正常心力衰竭患者的(de)診斷，ε>∞GDF-15 優于 NT-proBNP[40]; 對(d× uì)于病态肥胖的(de)個(gè)體(t★✘φΩǐ)，與NT-proBNP 相(xiàng)比，GDF-15 與舒張§&↔♥功能(néng)不(bù)全有(yǒu)更好(hǎ§→o)的(de)相(xiàng)關性 [41]。Kempf 等 " →[24] 的(de)研究顯示，血清 GDF-15 水(shu∑✘ǐ)平在心力衰竭患者中顯著升高(gāo)δ€←<，并與全因病死率呈一(yī)定的(de)等級關系; 多(duō)重 COβ☆₹×X 回歸分(fēn)析顯示 GDF-15 和(hé) L≤Ω'VEF 是(shì)預測慢(màn)性心←★₹力衰竭患者死亡的(de)最強因素。與前面的(de)結果相(xi₽♥>àng)似，Khan等 [42] 研究了(le) 1 142 例急性心肌梗死後←≥的(de)患者，平均随訪時(shí)間(jiān)為(wèi) &π505 d，結果表明(míng) GDF-15 增高(gāo)與 Killi∞∞♦φp 分(fēn)級和(hé)血清氨基末端™ε•鈉尿肽前體(tǐ)(NT-proBNP)的(d∞€∞≤e)增高(gāo)明(míng)顯相(xiàng)關，證實了(le♦↓¥§) GDF-15 是(shì)急性心肌梗死後發生(shēng)死亡和(hé)♦φβ心衰的(de)預後标志(zhì)物(wù)。γ®₽心力衰竭的(de)診斷主要(yào)依據病史、臨床表現(xiàn)、超聲☆≥≠心動圖、胸片等各項檢測的(de)綜合評價結果，而 GDF✘σ×Ω-15 水(shuǐ)平提供的(de)預後信息結‍×☆"合臨床判斷和(hé)其他(tā)參數(s£&§←hù)，可(kě)以進一(yī)步提升 對(duì) ACS 患者發生☆&♦(shēng)心力衰竭的(de)判斷能(néng)γ<"力。

推薦意見(jiàn) 1: 對(duì)于胸痛患者，建議(yì)早期檢測并動态₽&>‍觀察 GDF-15 水(shuǐ)平，以便早期發φ✘現(xiàn) ACS 患者，評估疾病嚴重程度及預σα₩後，輔助指導臨床治療，降低(dī)不(bù)良心血管事(shì)件(j£εiàn)的(de)發生(shēng)率。(推薦強度 :強推薦 97.9↔♥™%)

6 在ACS診治過程中，GDF-15是(shì)否可(kě)以ε∏¥替代傳統心血管标志(zhì)物(wù)(如(rú) BNP/NT-  '€≠proBNP、CK-MB、cTnT/cTnI、D-二聚體(t♦↕ǐ)等)?

在心血管疾病中，從(cóng)應激性心肌病、急性冠狀動脈綜合征到(dào)心α≈衰，循環中 GDF-15 的(de)水(shuǐ)平增高(gāo)被認為(wè‌∏i)是(shì)心血管事(shì)件(jiàn)發生(sh₹ ‌ēng)的(de)高(gāo)風(fēng)險因素，♦‌大(dà)量實驗證實 GDF-15 是(sh✔±≈ì) ACS 的(de)新型标志(zhì)物(wù)。多(÷÷duō)種生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)聯合檢測☆‌♦能(néng)夠從(cóng)多(duō)方位、多(d←≈uō)角度評估疾病進展。GDF-15 與傳統生(shē→☆ng)物(wù)标志(zhì)物(wù)(如(rú) BN•©P/ NT-proBNP、CK-MB、cTnT/cTnI、D-二 聚 體(t∑✘ǐ) 等 )相(xiàng)結合，對(duì)于 ACS 的(de)≈ 診治具有(yǒu)較好(hǎo)的(de)臨床參考價值。

國(guó)內(nèi)相(xiàng)關研究 [28, 4β₩π≥3] 通(tōng)過進行(xíng) ¥☆↔ROC 曲線分(fēn)析，評價cTnT、BNP<¶↕ 和(hé) GDF-15 單獨或者聯合對(duì) ACS 相(xiàα↔ <ng)關性胸痛的(de)診斷價值(表 2)。結果表明(míng)與單獨₽∞檢測傳統的(de)診斷标志(zhì)物(wù)的(de)方式相(xiàng∏&¥₽)比較，GDF-15 聯合 cTnT 或 φ‍BNP 具有(yǒu)更好(hǎo)的(de)診斷價值。Davis 等 [∑δ44] 研究發現(xiàn)血清 GDF-15 和(hé) N®•≈T-proBNP 聯合診斷能(néng)顯著提高(gāo)急性心肌梗死患者$₽ 預後評估的(de)靈敏度。與前面的(de)結果相(xiàng)類似，莫秋萍λ≥等 [45] 探討(tǎo)了(le)血清 Gal-3、GDF-15<÷♦、CK-MB 水(shuǐ)平聯合檢測在急性心肌梗™★¥∏死并發惡性室性心律失常(malignant ven¥•tricular arrhythmia，MVA)診斷和(hé)預後評估中的δ£♣'(de)應用(yòng)，結果表明(míng) GDF-15+Gal-←γ≥<3+CK-MB 聯合檢測可(kě)顯著提高(gāo) AMI ₩® 并發 MVA 的(de)診斷和(hé)預後評估效果。由此可(kě€¥​)見(jiàn)，在 ACS 診治過程中，GDF-15 $'聯合傳統心血管标志(zhì)物(wù)，有(yǒu)助于指ε∏ 導 ACS 的(de)預後評估。

推薦意見(jiàn) 2: GDF-15 不(≥₩bù)能(néng)替代傳統心血管生(shēσ×♥∏ng)物(wù)标志(zhì)物(wù)，建議(yì)将÷ ®↑ GDF-15 與傳統标志(zhì)物(wù)聯合檢測，以助¥→臨床醫(yī)生(shēng)提高(gāo) ACS 快(kuσ→ài)速診斷的(de)靈敏度，指導預後評估。(推薦強度"✘→: 強推薦 97.9%)

7 GDF-15 推薦界值/界值範圍是(sh≈δì)什(shén)麽?

目前，已經公認在 ACS 發展的(de)進程中 GDF-&♣≈σ15 濃度升高(gāo)。随著(zhe) δφβGDF-15 濃度的(de)增加，不(bù)良事(shì)件(j♣φiàn)風(fēng)險也(yě)增加， ↑•病死率升高(gāo) [46]，但(dàn)目☆<前仍缺乏用(yòng)于常規臨床應用(yòng)的(de)♠φβ×參考值範圍。

影(yǐng)響正常人(rén)血清 GDF-1₹α↔≤5 水(shuǐ)平的(de)非心源性因素包括年(π≈↓"nián)齡、代謝(xiè)和(hé)腎功能(néng) [34, 3<♦☆9, 47-51]。除此之外(wài)，GDF-15 在神經元損傷、慢←ε(màn)性腎病、糖尿病、非酒精性脂肪肝等應激及病理(lǐ)改變中可(kě↕®>)迅速升高(gāo)，在各種腫瘤中表達并不(bù)一(yī)緻[47, 52-π✔ 59]。這(zhè)些(xiē)影(yǐng)響因素在 GDF-1±≈5 用(yòng)于 ACS 的(de)臨床診斷、預後判斷以及指導治療時(s​•≈‍hí)必須加以考慮。

目前較為(wèi)公認的(de) GDF-15 水(shuǐ)平标準 [≤ §₹60]: <1 200 ng/L為(wèi)正常範圍&"÷φ，1 200 ng/L~1 800 ng/L 為(wèi)輕度升™α∏高(gāo)，>1 800 ng/L 為(wèi)明(míλ>☆ng)顯升高(gāo)。其中，國(guó)外(wà䥧©i)文(wén)獻所使用(yòng)的(de) G→δ€DF-15 的(de)正常濃度範圍為(wèi)<✘¶ 1 200 ng/L(90% 百分(fēn)位數(shù)界點)，該結論←♦®✔來(lái)自(zì)于 Kempf 等 [2≠π4] 報(bào)道(dào) 429 名平♥↔∞♣均年(nián)齡為(wèi) 65 歲的(de)健康個(☆±≤gè)體(tǐ)血清 GDF-15 水(shuǐ)平。研究 £₩¥測得(de)的(de) 1 200 ng/L 為(wèi≤ ¥ )老(lǎo)年(nián)人(rén)的(de)正常上(sα♠π♠hàng)限參考值。之後 Wollertπ‍ 等 [23] 的(de)研究證實了(le)此觀點，他(tā$$)在 2 081 名非 ST 段擡高(gāo)型急性冠狀動脈綜合征患者中發現(λφxiàn)，約 2/3 的(de)患者血÷↑清 GDF-15 水(shuǐ)平高(gāo)于正常上£→(shàng)限 1 200 ng/ L(健康老(lǎo)年(niδ≠♣án)人(rén)的(de)正常上(shàng)限 [24])∑±♣φ，約 1/3 的(de)患者 GDF-1₩✔₹α5 水(shuǐ)平> 1 800 ng/ "L。考慮不(bù)同種族、不(bù)同年(₹★↕nián)齡患者血清 GDF-15 水(shuǐε✘)平可(kě)能(néng)有(yǒu)所差異，國(∑• guó)內(nèi)也(yě)進行(xíng)了(le)相(€$xiàng)應研究。顧宇英等[61] 測定上(shàng)海(hǎi)地(dìγ✘)區(qū) 205 例漢族健康體(tǐε§)檢者的(de)血清 GDF-15 水(shuǐ)平，結果顯示男©♠(nán)女(nǚ)間(jiān) GDF-1§∞→§5 水(shuǐ)平差異無統計(jì)學意義，随著(z‍¥≈he)年(nián)齡增長(cháng)，血清 GDF-15 呈上(s→ ×hàng)升趨勢。以 90% 為(wèi)正常值參考上(sh¥'àng)限，青年(nián)組(20~39 歲)GDF ♥$ -15 水(shuǐ)平為(wèi) 598.23 §≥ng/ L、中年(nián)組(40~59 歲)GDF-15 ↕♣水(shuǐ)平為(wèi) 817.75 n±→↑₩g/L、老(lǎo)年(nián)組(≥ 60 歲)GDF-15 水(shu>↓γ♣ǐ)平為(wèi) 1 208.23 ng/L，與國♥€→(guó)外(wài)研究接近(jìn)。第二十一(yī)&∞​↑次全國(guó)心血管年(nián)會(huì₽π)提出，在正常生(shēng)理(lǐ)條件(jγδ×iàn)下(xià)，健康人(rén)群 ±≥&GDF-15 水(shuǐ)平為(wèi) 200~1 200 ng/L，這♠§←(zhè)為(wèi) GDF-15 的(de)推薦界值提供了(le)參考 £Ω依據。

推薦意見(jiàn) 3: 随著(zhe) G☆© ↔DF-15 濃度增加，ACS 發生(shēng)、病死率'​₹ 也(yě)随之升高(gāo)。建議(yì) GDF-15 的(¥$✘‌de)推薦界值/界值參考範圍為(wèi): < 1 200 ng/L♥×$β 為(wèi)正常範圍，1 200 ng/L~1 800 ng/L 為(wèi✔♣₽>)輕度升高(gāo)，> 1 800 ng/L 為(wèi)明(mín∑✘>←g)顯升高(gāo)。(推薦強度 :強推薦 93.8%)

8 GDF-15 的(de)檢測時(shí)效性是(shì)什(s₽•hén)麽?

GDF-15 與其他(tā)心肌壞死生(shēng)物(≤$£±wù)标志(zhì)物(wù)水(shuǐ)平變化↕♠≈(huà)特點不(bù)同(表 3)，其性γ≤ §質相(xiàng)對(duì)穩定，反映了(le)×≠>€機(jī)體(tǐ)處于慢(màn)性疾病的(de)應激狀态↕↕γ [36]。研究表明(míng)，患者發生(shēng)心<×肌梗死後，GDF-15的(de)濃度迅速升高(gāo)，在 9&∞ 0 min 達到(dào)峰值，其高(gāo)濃度持續長(chá×↕✔ng)達52h[25]。動态觀察可(kě)疑心肌梗死患₹÷♣‌者 GDF-15 增高(gāo)或降低(d≤♦→ī)的(de)變化(huà)有(yǒu)助于提高(gāo)診斷準确率₽₽。但(dàn)由于 GDF-15 的(d↔δ≥e)血清水(shuǐ)平存在個(gè)體(☆>≈tǐ)差異性，并且不(bù)同疾病進展的(de)不(bù)♣♦≈α同時(shí)期 GDF-15 水(shuǐ)平不(b→↕¥™ù)同，因此對(duì) GDF-15 血清水₹↑✔β(shuǐ)平進行(xíng)動态監測的✔₩←§(de)時(shí)間(jiān)點不(bù)✘↕§π好(hǎo)掌握。

在所有(yǒu)急診接診的(de)患者中，♥≠如(rú)果存在急性胸痛的(de)危險因素及發病特征，需迅速進→<行(xíng) GDF-15 及傳統心血管生(sh♠±ēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)的(de)聯合檢測，并根據✘÷不(bù)同檢測結果，進入相(xiàng)應診斷路(lù)徑(圖 1)。

GDF-15 對(duì)診斷急性心肌損傷格外(wài γ✘ )重要(yào)，其檢測時(shí)間(jiān)必須滿足臨床實§σ際需求。因此，本共識建議(yì) GDF-15 從(cóng)标本采集、σ↔→檢測到(dào)報(bào)告臨床醫(yī)生(shēng)的(de)急‍λ  診檢驗結果回報(bào)時(shí)間(jiān)(TAT)應控制(zh ↕δì)在 20 min 之內(nèi)。采用(yòng)即時(s♥✔"‍hí)檢驗(point-of-caretesting，POC€ →§T)方式檢測 GDF-15 有(yǒu)助于臨£₩床醫(yī)生(shēng)早期診治急性心肌損傷患者。需π≤要(yào)注意的(de)是(shì)，部分(fēn) P€↑♠OCT 檢測 GDF-15 的(de)結果為(wèi)“陰性”時(sh​αí)，存在假陰性的(de)可(kě)能(néng)，應盡可(k♣"§ě)能(néng)選擇分(fēn)析敏感性高(gāo)的(de)儀™‍δ≥器(qì)進行(xíng)檢測。

推薦意見(jiàn) 4: 患者發生(shēng)心肌梗死後，GDF-15£•↑ 的(de)濃度迅速升高(gāo)，在 90φΩ₩¶ min 達到(dào)峰值，其高(gāo)濃度持續長(‍♥cháng)達 52 h。GDF-15 早期升高(gāo)及短(☆‍•duǎn)時(shí)間(jiān)內(nèi)達εφ峰的(de)特點使其可(kě)以作(zuò)為(wèi)其他(tā>÷)心肌損傷标志(zhì)物(wù)的(de)補充，有(yǒu)助于§∏臨床早期診斷急性心肌梗死。(推薦強度: 強推薦 9∏ ♣5.9%)

推薦意見(jiàn) 5: 建議(yì) GDF-1₽±φ¶5 從(cóng)标本采集、檢測到(dào)報(b✔Ω↔ào)告臨床醫(yī)生(shēng)的(¥≠¥γde)急診檢驗結果回報(bào)時(shí)間(jiān)(TA≤≤≥T)應控制(zhì)在 20 min之內(§∏nèi)。(推薦強度: 強推薦 96.9%)

結論

總之，GDF-15 具有(yǒu)高(gāo)αβ↓敏感性。在心肌損傷的(de)早期即可(kě)在外(wài)周血中檢測到(d∏εσào) GDF-15 的(de)升高(gāo)，其與傳∏¶ 統心肌損傷标志(zhì)物(wù)聯合檢測可(↑≈π®kě)提高(gāo)對(duì) ACS 的(de)診斷能(néng)力。不♠↕±☆(bù)僅如(rú)此，動态觀察 GDF-15 水(shuǐ)平更有( ‌​yǒu)利于對(duì) ACS 患者進行(xíng)快(kuài)速風(f¥ §♠ēng)險分(fēn)層， 并為(wèi)治療決策提供信α✘∏☆息，降低(dī)不(bù)良心血管事(shì)件☆£$✔(jiàn)的(de)發生(shēng)率及複發風(fē©±÷ng)險。創中國(guó)規範，舉“防、治”并進ε> ♥，促進醫(yī)療模式由單純治療向預防保健、治療和(hé)康複轉變。

心肌損傷标志(zhì)物(wù)的(de)研究已走過六十餘年(nián)，探索≤§↕新型生(shēng)物(wù)标志(zhì)物(wù)是(shì)一(yī)&>φ 種必然趨勢。GDF-15 憑其高(gāo)敏感性和(hé)高(g €āo)特異性，成為(wèi)當下(xià)的(de)研究熱(rè)點。本共β≈∑×識結合最新的(de)研究進展及臨床調研，系統性地(dì)總結了(le)λ¶≠  GDF-15 在急性冠狀動脈綜合征中急診₹★ 臨床應用(yòng)的(de)相(xiàng)關內(nèi)容。針對(duì♠&₩©)中國(guó)人(rén)的(de)臨床研究正在∞‌進行(xíng)中，其研究結果将對(duì)後續的(de)相(xiàng‌≠€)關指南(nán)提供指導作(zuò)用(yòng♦'€β)。